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在一項新的研究中，比利時研究人員闡明了細胞表面上的一種抑制免疫反應的蛋白復合物的三維結(jié)構(gòu)。他們也發(fā)現(xiàn)了抗體如何能夠阻斷這種蛋白復合物以及它在下游誘導的免疫抑制。這樣的抗體可能用于激活免疫反應來抵抗癌癥患者中的腫瘤細胞，從而觸發(fā)免疫細胞破壞腫瘤。相關(guān)研究結(jié)果于2018年10月25日在線發(fā)表在Science期刊上，論文標題為“Structural basis of latent TGF-β1 presentation and activation by GARP on human regulatory T cells”。
通過一系列相互作用進行免疫抑制
調(diào)節(jié)性T細胞（regulatory T cell, Treg）是免疫抑制細胞，在正常情形下抵抗體內(nèi)的過度免疫反應來阻止自身免疫疾病。但是在癌癥患者中，它們通過抑制抵抗腫瘤細胞的免疫反應而發(fā)揮著有害的作用。Treg細胞通過產(chǎn)生一種稱為TGF-β的信使蛋白來發(fā)揮它們的作用。這種信使蛋白將抑制性信號傳遞給附近的免疫細胞，特別是那些應當會破壞癌癥患者中腫瘤的免疫細胞。
Treg細胞產(chǎn)生TGF-β的方式是復雜的，并且受到精細調(diào)節(jié)，這是因為TGF-β是非常有效的，必須受到嚴格控制。三年前，比利時魯汶大學德杜夫研究所（de Duve Institute of the UCLouvain）的Sophie Lucas教授和她的研究團隊發(fā)現(xiàn)TGF-β是Treg細胞從Treg細胞表面上存在的一種名為GARP的蛋白上釋放出來的。通過與比利時生物科技公司argenx 合作，Lucas團隊還發(fā)現(xiàn)利用特異性抗體阻斷TGF-β從GARP上釋放出來是可能的，不過，這些特異性抗體是罕見的，而且通常也是很難獲得的。接下來要弄清楚的是GARP如何調(diào)節(jié)TGF-β的產(chǎn)生以及抗體如何阻斷它的釋放。
闡明分子機制
為了解決這些問題，Lucas團隊和argenx公司與比利時弗蘭德斯生物技術(shù)研究所（VIB）-根特大學（UGent）炎癥研究中心的Savvas Savvides教授及其團隊合作，解析出一種由GARP和TGF-β組裝在一起的蛋白復合物的三維結(jié)構(gòu)。
這些研究人員使用了X射線衍射晶體分析法（X-ray crystallography）。一個多世紀以來，這種方法已被用來研究分子結(jié)構(gòu)，并且科學家們?nèi)栽趯λM行改進以便在原子分辨率下研究生物大分子。
然而，他們面臨的實際問題是他們無法輕易地獲得GARP/TGF-β蛋白復合物的晶體。在比利時魯汶大學的Stéphanie Lienart博士和VIB- UGent的Romain Merceron博士的領導下，Lucas團隊和Savvides團隊利用一種阻斷抗體來穩(wěn)定這種蛋白復合物的結(jié)構(gòu)---這個成功的方法不僅有助于產(chǎn)生合適的晶體來解析它的結(jié)構(gòu)，而且還提供關(guān)于一種治療性抗體如何發(fā)揮作用的細節(jié)。
Savvides說，“我們發(fā)現(xiàn)GARP的結(jié)構(gòu)類似于馬蹄鐵，TGF-β跨坐在這種馬蹄形結(jié)構(gòu)上。這兩個分子是如此復雜地組裝在一起以至于TGF-β本身有助于促進GARP的馬蹄形結(jié)構(gòu)形成。在這種蛋白復合物中，這種阻斷抗體結(jié)合到GARP和TGF-β上。它似乎將這兩個蛋白分子粘合在一起，從而確保當其他的分子拉動這個蛋白復合物中的一部分時，TGF-β中的較小的活性部分不會被釋放，因而阻止它傳遞它的抑制信息。”
Lucas說，“可視化觀察這種大分子蛋白復合物說明了阻斷從確定和限制的細胞來源（比如Treg細胞）中釋放出來的TGF-β的活性是可行的。這能夠?qū)е氯藗冮_發(fā)出特異性的方法（其中為顯著的是癌癥免疫療法）來治療與TGF-β或Treg細胞活性發(fā)生變化相關(guān)的多種疾病。”（生物谷）
參考資料：
Stéphanie Liénart1,*, Romain Merceron2,3,*, Christophe Vanderaa et al.Structural basis of latent TGF-β1 presentation and activation by GARP on human regulatory T cells. Science, Published Online: 25 October 2018, doi:10.1126/science.aau2909.
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